Ứng dụng lâm sàng của Curcumin (Theracurmin), một chất đa chức năng

Akira Shimatsu 1), Hideaki Kakeya 2), Atsushi Imaizumi 3), Tatsuya Morimoto 4), Masashi Kanai 5), Seiji Maeda 6)

1) Viện Nghiên Cứu lâm sàng, Tổ chức bệnh viện quốc gia Trung tâm y tế Kyoto

2) Bộ môn Hóa học và Khoa học Phân tử Hệ thống, Khoa Tin sinh học và Genomics, Trường  Đại Học Khoa học dược phẩm, Đại học Kyoto

3) CÔNG TY CỔ PHẦN THERAVALUES

4) Khoa Y học Phân tử, Trường Khoa học Dược phẩm, Đại học Shizuoka

5) Đơn vị ung thư ngoại trú, Bệnh viện Đại học Kyoto

6) Khoa Khoa học Sức khỏe và Thể thao, Đại học Tsukuba

Tổng quan

Trên khắp thế giới, các xã hội đã sử dụng cả truyền thống và khoa học để xác định các loại thực phẩm có thể ngăn ngừa và điều trị các bệnh khác nhau. Trong những năm gần đây, tiến bộ đáng chú ý đã được thực hiện trong việc kích hoạt dược lý và ứng dụng lâm sàng của thực phẩm chức năng - chất dẫn xuất. Trong bài viết đánh giá này, chúng tôi tập trung vào chất curcumin có nguồn gốc thực phẩm chức năng, một thành phần chính của củ nghệ tự nhiên (Zingiberaceae). Mặc dù có nhiều tác dụng dược lý được báo cáo, bao gồm chống oxy hóa, chống viêm và chống khối u, curcumin bị hạn chế về khả năng ứng dụng lâm sàng bởi khả dụng sinh học thấp trong khi uống. Do đó, chúng tôi đã phát triển một công thức curcumin có khả năng hấp thụ cao (THERACURMIN®) bằng cách sử dụng các kỹ thuật xử lý bề mặt và xử lý nano. Các nghiên cứu sau đó ở người đã chỉ ra rằng THERACURMIN® có khả năng hấp thụ cao và giảm nhẹ rối loạn chức năng gan. Nghiên cứu tịnh tiến của chúng tôi chỉ ra tiềm năng của curcumin là một liệu pháp điều trị suy tim do tác dụng ức chế hợp chất đối với quá trình acetyl hóa histone của p300 trong nhân tế bào cơ tim. Kết quả lâm sàng của chúng tôi từ một nghiên cứu dược động học cho thấy tiềm năng của curcumin trong điều trị ung thư tuyến tụy bằng cách ức chế hoạt động của NF-ĸB. Cuối cùng, chúng tôi cho thấy kết hợp tập thể dục nhịp điệu và curcumin cải thiện độ xơ vữa động mạch. Các nghiên cứu này chứng minh rằng THERACURMIN® đã cải thiện sinh khả dụng và, dựa trên dược lý của curcumin, một số tác dụng có lợi. Các nghiên cứu sâu hơn về THERACURMIN® và các hợp chất liên quan đến curcumin được mong đợi cho ứng dụng lâm sàng rộng hơn của chúng.

TỪ KHÓA: Curcumin, DDS, Suy tim, Ung thư, Xơ vữa động mạch

-----------------------------------------------------

1. Curcumin (Theracurmin®)

Dân số Nhật Bản đang già đi, với tuổi thọ tương ứng là 79,64 và 86,39 tuổi ở nam và nữ tính đến năm tài khóa 2010, đứng thứ tư và đầu tiên trên thế giới. Do đó, ngày càng có nhiều sự chú ý tập trung vào chuyên ngành học thuật mới về Chống lão hóa, nhằm mục đích làm chậm các thay đổi bệnh lý liên quan đến tuổi tác. Một tập hợp nghiên cứu quan trọng trong lĩnh vực này liên quan đến thực phẩm và thảo dược được biết là đặc biệt hiệu quả trong việc duy trì và tăng cường sức khỏe. Cho rằng những thực phẩm quan tâm đã được chứng minh là có tác dụng dược lý đáng chú ý, có thể so sánh với các sản phẩm dược phẩm hiện có, những nỗ lực nghiên cứu đáng kể đang được tiến hành để làm sáng tỏ các hợp chất hoạt động chịu trách nhiệm cho những tác dụng tích cực này.

Một chất thực phẩm như vậy đang được kiểm tra là curcumin, một polyphenol được tìm thấy trong củ nghệ với hàm lượng 3% đến 5% ¹⁾. Theo truyền thống, nó đã được sử dụng làm gia vị và chất tạo màu trong các món cà ri Ấn Độ, cũng như một thành phần của thuốc Trung Quốc, và đã được phê duyệt là một thực phẩm an toàn ở Mỹ, nơi nó được sử dụng trong mù tạt, củ cải ngâm vàng và các loại bánh kẹo khác với các loại thực phẩm như cà ri ở Nhật Bản.

Thuốc chống lão hóa 9 (1): 43-51, 2012 (c) Hiệp hội y học chống lão hóa Nhật Bản Trong những năm gần đây, một số nghiên cứu trên toàn cầu đã điều tra các tác dụng sinh học khác nhau của curcumin ^1,2). Ngoài tác dụng bảo vệ tế bào được báo cáo, curcumin được biết là có tác dụng chống oxy hóa bằng cách loại bỏ các gốc tự do và tác dụng chống viêm bằng cách ức chế sự kích hoạt của NF-ĸB 2). Hai thử nghiệm lâm sàng điều tra chất curcumin đã kết luận rằng hợp chất này có thể hữu ích trong việc ngăn ngừa suy tim và có hiệu quả chống lại một loạt các bệnh, bao gồm ung thư và bệnh Alzheimer (hình 1), ^2,3).

Trong bài viết hiện tại, chúng tôi xem xét các chủ đề gần đây về curcumin bao gồm sự phát triển của một chất hấp thụ cao xây dựng, phương thức hành động, và các ứng dụng lâm sàng.

Hình 1. Cấu trúc và ứng dụng điều trị của curcumin

A: Cấu trúc hóa học của curcumin

B: Các bệnh khác nhau mà curcumin có thể có tác dụng điều trị [kiểm tra]

2. Phát triển và ứng dụng lâm sàng của THERACURMIN®

Curcumin (Hình 1A) rất ưa lipit và kém sinh khả dụng sau khi uống là chính thách thức giới hạn ứng dụng lâm sàng của curcumin ¹⁾. Do đó, chúng tôi đã sử dụng công nghệ nano và xử lý bề mặt kỹ thuật phát triển THERACURMIN® (THERAVALUES CORPORATION, Chiyoda-ku, Tokyo, Nhật Bản), rất cao công thức curcumin hấp thụ dễ dàng và ổn định phân tán trong nước ⁴⁾. Trong phần này, các nghiên cứu lâm sàng có được tiến hành ở người để đánh giá ảnh hưởng sức khỏe của THERACURMIN® về chuyển hóa rượu ⁴⁾, chức năng gan, và da được xem xét.

I) Phát triển THERACURMIN ®

Trong số một số nỗ lực đã được thực hiện để cải thiện sự hấp thụ chất curcumin, THERACURMIN® có cho thấy một trong những kết quả hứa hẹn nhất.

Các nghiên cứu điều tra sự hấp thụ THERACURMIN® ở chuột và người sau khi uống ⁴⁾ cho thấy nồng độ curcumin trong máu tăng phụ thuộc vào liều ở cả hai loài, trong khi khu vực dưới đường cong nồng độ trong máu (AUC) cao hơn 30 lần ở chuột và cao hơn 27 lần ở người so với bột số lượng lớn curcumin. Với khả năng hấp thụ cao như vậy, các nghiên cứu lâm sàng về THERACURMIN® để đánh giá lợi ích sức khỏe đã được bắt đầu.

II) Cải thiện chức năng gan bằng THERACURMIN ®

Chúng tôi đã thực hiện một nghiên cứu chéo để đánh giá tác động lên chức năng gan sau khi uống THERACURMIN® có chứa 30 mg curcumin 30 phút trước khi uống rượu (n = 7) ⁴⁾. Sự gia tăng nồng độ acetaldehyd trong máu liên quan đến rượu đã giảm đáng kể khi nhận được THERACURMIN® so với thời điểm các đối tượng không dùng THERACURMIN®.

Trong một nghiên cứu khác, THERACURMIN® được sử dụng bằng đường uống cho những người tình nguyện khỏe mạnh (n = 19), bao gồm cả những người có giá trị tương đối cao đối với các dấu hiệu chức năng gan như gamma-glutamyl transpeptidase (-GTP), aspartate transaminase (AST) và transanase transaminase (AST) ALT), với liều 90 mg hai lần mỗi ngày vào buổi sáng và buổi tối trong 1 tháng, với rất ít thay đổi lối sống. Giảm đáng kể đã được quan sát thấy trong AST trung bình tổng thể (12%, p = 0,016), ALT (16%, p = 0,041) và γ-GTP (−15%, p = 0,010). Hơn nữa, chức năng gan đã được cải thiện rõ rệt ở những đối tượng có giá trị cơ bản cao hơn so với những người tương đối bình thường.

Mặc dù curcumin từ lâu đã được cho là có lợi cho gan, nhưng cơ chế hoạt động chính xác của nó vẫn chưa được hiểu rõ. Những phát hiện rằng THERACURMIN® làm giảm sự gia tăng nồng độ acetaldehyd trong máu và các dấu hiệu chức năng gan bình thường sẽ hữu ích trong việc làm rõ cách curcumin có thể điều trị cho gan.

III) Ức chế tổn thương da bằng THERACURMIN ®

Sự tiếp xúc của da với bức xạ tia cực tím gây ra kích hoạt NF-ĸB và thúc đẩy quá trình viêm, dẫn đến keratin hóa bất thường, sắc tố liên quan đến sự tăng sinh của melanocytes và suy thoái collagen trong da (Hình 2) ⁵⁾. Curcumin đã được báo cáo không chỉ có tác dụng chống oxy hóa, mà còn có tác dụng chống viêm bằng cách ức chế hoạt hóa NF-ĸB sau đó là ức chế sự biểu hiện của các enzyme phân hủy collagen, và do đó được dự kiến ​​sẽ có tác dụng ức chế sự tiến triển của tổn thương da .

Để kiểm tra thêm các đặc tính như vậy, chúng tôi đã đánh giá hiệu quả của THERACURMIN® trong việc cải thiện tổn thương da trong mô hình sắc tố do tia cực tím gây ra bởi chuột lang nâu. Ở những động vật đã sử dụng THERACURMIN® bằng cách sử dụng liều hàng ngày 1 và 10 mg / kg như curcumin trong 4 tuần, sắc tố bị ức chế từ 6% đến 18% dựa trên độ sáng của da tại vị trí chiếu xạ tia cực tím so với nhóm đối chứng .

Ở những phụ nữ khỏe mạnh dùng THERACURMIN® với liều 30 và 90 mg là curcumin hai lần mỗi ngày vào buổi sáng và buổi tối trong 4 tuần, độ ẩm của da tăng đáng kể so với ban đầu (tăng trung bình 15%). Ngoài ra, cải thiện phụ thuộc vào liều đã được quan sát dựa trên những phát hiện thông qua chẩn đoán hình ảnh của các đốm, nếp nhăn và lỗ chân lông trên da mặt.

Tóm lại, THERACURMIN® làm giảm sắc tố da và duy trì độ ẩm cho da.

Hình 2. Tia cực tím có thể ảnh hưởng đến da thông qua viêm do NF-κB gây ra.

IV) Lợi ích sức khỏe tiềm năng của THERACURMIN ®

Nghiên cứu cơ bản gần đây đã chỉ ra rằng một trong những cơ chế hoạt động quan trọng của curcumin là sự ức chế kích hoạt NF-ĸB. Do đó, ngoài các tác dụng đối với gan và da được mô tả ở trên, THERACURMIN® cũng được cho là có hiệu quả đối với một số tình trạng liên quan đến viêm mãn tính, bao gồm ung thư, suy tim, mất trí nhớ, mệt mỏi cơ bắp do tập thể dục và viêm khớp. Khả năng hấp thụ cao của nó cũng cho thấy THERACURMIN® có thể tối đa hóa các hiệu ứng sinh học tiềm năng được mong đợi với chất curcumin. Một số nghiên cứu lâm sàng điều tra những tác động tiềm năng này hiện đang được tiến hành.

3. Trị liệu suy tim nhắm mục tiêu

Trong những năm gần đây, Nhật Bản đã chứng kiến ​​sự gia tăng số lượng bệnh nhân bị tăng huyết áp và xơ cứng động mạch do thay đổi lối sống, sau đó dẫn đến sự gia tăng về tỷ lệ mắc bệnh tim tăng huyết áp, nhồi máu cơ tim và giai đoạn cuối của suy tim. Với dân số già Nhật Bản, vốn có nguy cơ mắc các bệnh như vậy, những con số này dự kiến ​​sẽ tiếp tục tăng, gây áp lực kinh tế và xã hội lớn cho đất nước. Do đó, các phương pháp phòng ngừa và điều trị suy tim do đó đã nhận được rất nhiều sự chú ý và chúng tôi mô tả curcumin là một ứng cử viên tiềm năng hiện tại ⁶⁾.

I) Tìm kiếm mục tiêu phân tử

Một số nghiên cứu đã báo cáo rằng sự biểu hiện của một số gen bị ảnh hưởng đến sự phát triển của suy tim. Do đó, điều trị hiệu quả căn bệnh này đòi hỏi phải xác định các con đường hạt nhân phổ biến để nhắm mục tiêu điều trị. Trong các nghiên cứu của chúng tôi, chúng tôi đã xác định các yếu tố sao chép GATA đặc hiệu cho tim là mục tiêu tiềm năng cho các con đường như vậy trong quá trình phì đại tế bào cơ tim ^7-11). Sau đó, chúng tôi xem xét liệu hoạt động của histone acetyltransferase (HAT) có đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của suy tim hay không, vì acetyl hóa hạt nhân quá mức có thể được quan sát thấy trong các tế bào cơ tim thất trái sau khi bắt đầu nhồi máu cơ tim. Chúng tôi thấy rằng cả p300, một hệ số hợp nhất phiên mã có hoạt động HAT và các yếu tố phiên mã GATA (con đường p300 / GATA) đóng vai trò chính trong điều hòa biểu hiện gen dẫn đến suy tim ^12-14). Cụ thể hơn, sự biểu hiện quá mức của P300 trong tế bào cơ tim gây ra chứng phì đại cơ tim phụ thuộc vào hoạt động của HAT, trong khi đó, một đột biến p300 thiếu hoạt động HAT hoàn toàn không cho thấy sự phì đại như vậy ¹⁵⁾.  

Ngoài ra, chúng tôi đã nhân giống một dòng chuột biểu hiện quá mức p300 trong tim, sau đó phát triển chứng phì đại tim và suy tim 8). Trong quá trình phát triển này, acetyl hóa không chỉ histone mà cả yếu tố phiên mã đặc hiệu cho tim GATA4 tăng lên, cho thấy gen phản ứng phì đại có nhiều khả năng liên kết với chất khởi động. Hơn nữa, tái tạo tim đã tăng rõ rệt sau khi bắt đầu nhồi máu cơ tim.

Tuy nhiên, ở những con chuột biểu hiện quá mức đột biến P300 thiếu hoạt động HAT trong tim, sự gia tăng tu sửa tương tự như đã thấy ở chuột hoang dã ¹⁵⁾. Những dữ liệu này cho thấy hoạt động p300 HAT là mục tiêu tiềm năng cho điều trị suy tim.

 Dựa trên những phát hiện gần đây rằng chất curcumin là chất ức chế đặc hiệu của hoạt động p300 HAT ¹⁶⁾, chúng tôi đã nghiên cứu xem liệu hợp chất tự nhiên rẻ tiền, có hồ sơ an toàn này có thể được sử dụng trong liệu pháp điều trị suy tim hay không. 

II) Thất bại mới: curcumin nhắm mục tiêu phân tử (Hình 3)

Tác nhân trị liệu cho các nghiên cứu trước đây trên động vật, tác dụng của curcumin được đánh giá trong các tế bào cơ tim nguyên phát nuôi cấy từ chuột sơ sinh ¹⁷⁾. Khi điều trị các tế bào này với chất chủ vận thụ thể thụ thể α1-adrenergic phenylephrine, curcumin đã ức chế sự gia tăng phenylephrine gây ra trong hoạt động phiên mã của các chất xúc tiến đối với các gen phản ứng phì đại ANF và β-MHC, do đó ức chế tăng sinh tế bào cơ tim. acetyl hóa yếu tố phiên mã đặc trưng cho tim GATA4, liên kết của GATA4 với p300 và DNA, và acetyl hóa hạt nhân và histone. Curcumin cũng ức chế sự gia tăng p300 gây ra trong hoạt động phiên mã đối với các gen phản ứng phì đại cũng như phì đại tế bào cơ tim. Những kết quả này cho thấy chất curcumin ức chế phì đại tế bào cơ tim bằng cách ức chế hoạt động của P300 HAT.

Sau các nghiên cứu in vitro ở trên, chúng tôi đã nghiên cứu tác dụng ức chế curcumin, đối với sự tiến triển của suy tim ở hai mô hình chuột khác nhau của suy tim ¹⁷⁾. Chuột Dahl nhạy cảm với muối, một mô hình của bệnh suy tim tăng huyết áp, được sử dụng bằng đường uống curcumin với như làm tăng nồng độ protein p300, phản ứng acetyl hóa GATA4 và liên kết GATA4 với p300 trong tim.

Một nghiên cứu tương tự đã được thực hiện trong một mô hình chuột bị nhồi máu cơ tim để xác nhận những ảnh hưởng này trong các mô hình khác của bệnh suy tim. Curcumin hoặc kiểm soát được dùng bằng đường uống hàng ngày trong 6 tuần, bắt đầu 1 tuần sau khi bị nhồi máu cơ tim. Tương tự như những phát hiện của chúng tôi ở chuột Dahl được mô tả ở trên, curcumin làm giảm rối loạn chức năng tâm thu và ức chế chứng phì đại cơ tim do nhồi máu cơ tim.

Tuy nhiên, mặc dù những phát hiện đầy hứa hẹn được mô tả ở trên về chất curcumin ức chế sự phì đại tế bào cơ tim trong tế bào cơ tim nuôi cấy cũng như sự phát triển của suy tim trong các mô hình chuột của bệnh tim tăng huyết áp và nhồi máu cơ tim, cả hai nguyên nhân phổ biến của suy tim phì đại tim đặc trưng bởi chức năng tâm thu bảo tồn và giảm chức năng tâm trương ở giai đoạn trước của tăng huyết áp vẫn chưa được biết. Trong một nghiên cứu tiếp theo, chuột Dahl nhạy cảm với muối được cho ăn chế độ ăn nhiều muối từ 6 tuần tuổi đã bị tăng huyết áp rõ rệt, tiến triển phì đại tim với chức năng tâm thu bảo tồn và rối loạn chức năng tâm trương khi 11 tuần tuổi. 

                                                              - Dược Sĩ Sơn Điền Trung (Tổng hợp và dịch từ công trình nghiên cứu của Nhật Bản) -