Ứng dụng lâm sàng của Curcumin (Theracurmin), một chất đa chức năng

II) Thất bại mới: curcumin nhắm mục tiêu phân tử (Hình 3)

Để đánh giá hiệu quả của chất curcumin đối với sự phát triển của chứng phì đại tim, nhóm chuột Dahl có chế độ ăn nhiều muối được sử dụng bằng đường curcumin trong 5 tuần, bắt đầu từ 6 tuần tuổi. Curcumin ức chế đáng kể sự gia tăng độ dày thành sau thất trái liên quan đến tăng huyết áp do chế độ ăn kiêng muối cao. Ngoài ra, sự ức chế phì đại tế bào cơ tim đã được xác nhận về mặt mô học.

Kết hợp lại với nhau, những phát hiện này đã chứng minh rằng chất curcumin không chỉ ức chế sự phát triển và làm nặng thêm chứng suy tim tăng huyết áp (rối loạn chức năng tâm thu) mà còn hình thành chứng phì đại tim tăng huyết áp (rối loạn chức năng tâm trương). Trong mô hình tăng huyết áp, curcumin trực tiếp tác động lên các tế bào cơ tim để ức chế phì đại mà không làm giảm huyết áp, cho thấy cơ chế hoạt động của nó khác với các thuốc chống tăng huyết áp (thuốc chẹn, ARB, thuốc ức chế men chuyển). Như vậy, curcumin có thể hữu ích hơn trong điều trị chứng phì đại tim và suy tim khi kết hợp với các thuốc chống tăng huyết áp như vậy.

Ứng dụng lâm sàng của curcumin sẽ yêu cầu so sánh hiệu quả của nó với các tác nhân trị liệu hiện có, cũng như đánh giá sâu rộng về tác dụng phụ của nó. Cuối cùng, hiệu quả của curcumin và enalapril, một chất ức chế men chuyển và thuốc điều trị tiêu chuẩn cho bệnh suy tim, được so sánh trong một mô hình chuột của bệnh nhồi máu cơ tim ¹⁸⁾. Curcumin có thể phù hợp với tác dụng điều trị của enalapril đối với suy tim, trong khi chức năng tim được cải thiện một cách bổ sung khi kết hợp cả hai. Những phát hiện này chỉ ra rằng chất curcumin có tác dụng phụ với các thuốc ức chế men chuyển, cho thấy cơ chế hoạt động của nó thực sự khác với các hợp chất đó và cung cấp thêm sự hỗ trợ cho khái niệm rằng hiệu quả tối ưu chống lại chứng phì đại tim và suy tim có thể đạt được thông qua điều trị kết hợp với thuốc chống tăng huyết áp.

Hình 3. Curcumin ức chế hoạt động của P300 HAT và do đó tiến triển của phì đại tế bào cơ tim và suy tim.

III) Cải thiện suy tim khi dùng THERACURMIN ®

Cho rằng chất curcumin cho thấy sự hấp thụ qua đường uống kém ở chuột thậm chí ở mức 50 mg / kg / ngày, chúng tôi đã sử dụng THERACURMIN® như một biện pháp thay thế trong các nghiên cứu của chúng tôi, vì THERACURMIN® được dùng bằng đường uống cải thiện rối loạn chức năng tâm thu sau MI ở chuột với liều thấp hơn nhiều (0,5 mg / kg) so với curcumin ¹⁹⁾.

IV) Điều trị suy tim trong tương lai

 Để thiết lập một liệu pháp dược lý cơ bản cho bệnh suy tim, chúng tôi đã kiểm tra con đường truyền tín hiệu hạt nhân phổ biến trong tế bào cơ tim, cuối cùng xác định hoạt động của P300 HAT là mục tiêu phân tử. Ngoài ra, chúng tôi xác nhận rằng curcumin, chất ức chế HAT đặc hiệu p300, ức chế phì đại trong tế bào cơ tim nuôi cấy và cải thiện suy tim ở mô hình động vật, với các thử nghiệm lâm sàng ở người hiện đang diễn ra. Những phát hiện được mô tả ở trên cho thấy rằng một liệu pháp mới nhằm kiểm soát biểu hiện gen trong nhân tế bào cơ tim cũng như chức năng tế bào cơ tim có thể nằm trong tầm tay. Phát triển một chế độ trị liệu như vậy sẽ lần lượt cải thiện chất lượng cuộc sống và tiên lượng của bệnh nhân bị suy tim.

4. Phát triển liệu pháp điều trị ung thư mới bằng THERACURMIN ®

Một lợi ích sức khỏe tiềm năng khác của curcumin là tác dụng chống ung thư. Một tìm kiếm được xuất bản bằng cách sử dụng các từ khóa, curcumin, và ung thư, đã trả lại hơn 1500 bài báo được xuất bản từ năm 1983, với hơn một nửa được xuất bản trong 5 năm qua. Tác dụng chống ung thư của Curcumin đã được thể hiện trong một số mô hình ung thư tiền lâm sàng, bao gồm ung thư vú, ung thư đại trực tràng, ung thư đầu và cổ, bệnh bạch cầu, ung thư dạ dày, ung thư gan, ung thư buồng trứng, ung thư tuyến tụy, ung thư tuyến tiền liệt ^20-22). Curcumin đã được báo cáo ảnh hưởng đến sự biểu hiện và hoạt động của các protein khác nhau liên quan đến sự tiến triển của ung thư, đặc biệt là yếu tố phiên mã hạt nhân-ĸB (NF-B). Trong các mô ung thư, các tín hiệu ngược dòng (yếu tố tăng trưởng, cytokine và giảm oxy máu) có thể kích hoạt NF-ĸB, từ đó điều chỉnh tăng sự biểu hiện của protein hạ lưu liên quan đến chống apoptosis (Bcl-2 và Bcl-xL), tăng sinh tế bào (cyclin D1 và c-myc), sự hình thành mạch (yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu [VEGF] và interleukin-6) và di căn (ma trận metallicoproteinase [MMP]), tất cả đều có thể gây ra tiến triển ung thư ²³⁾. Hoạt tính ức chế NF-ĸB của Curcumin, cùng với hồ sơ an toàn được hỗ trợ bởi việc sử dụng rộng rãi như một loại gia vị và y học cổ truyền trong nhiều năm, do đó trình bày hợp chất này như một tác nhân chống ung thư mới đầy hứa hẹn (Hình 4). 

Hình 4. Curcumin ức chế hoạt động của NF-κB, một yếu tố liên quan đến tiến triển ung thư.

I) Thử nghiệm lâm sàng sử dụng curcumin

Khi tìm kiếm ClinicalTrials (http://clinicaltrials.gov/), đăng ký thử nghiệm lâm sàng, sử dụng từ khóa Ung thư curcumin và ung thư, chúng tôi thấy rằng số lượng thử nghiệm lâm sàng đã đăng ký tăng từ 27 tháng 10 năm 2010 lên 34 2011. Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I / II sử dụng curcumin ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy kháng gemcitabine, một tác nhân điều trị tiêu chuẩn cho bệnh ung thư tuyến tụy ²⁵⁾, chúng tôi đã đánh giá mức độ an toàn và dung nạp của curcumin ở mức 8 g / ngày kết hợp với dựa trên gemcitabine hóa trị. Liều 8 g hàng ngày đã được chọn vì mặc dù không thấy độc tính giới hạn liều tới 12 g hàng ngày trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I ở nước ngoài về curcumin, nhưng không tăng thêm nồng độ trong máu ở liều vượt quá 8 g và tiếp tục điều trị với liều trên 8 g là khó khăn do ăn quá nhiều. Bởi vì không có độc tính giới hạn liều được xác định trước trong 3 lần đầu bệnh nhân, thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II được tiếp tục với liều hàng ngày 8 g cho tất cả 21 bệnh nhân. Không có sự kiện bất lợi đáng chú ý liên quan để đồng thời curcumin đã được báo cáo, và trung bình tuân thủ cao tới 100% (phạm vi: 79% -100%).  Trong tất cả các bệnh nhân, tỷ lệ sống trung bình và tỷ lệ sống một năm là 161 ngày (khoảng tin cậy 95%: 109-223 ngày) và 19% (Khoảng tin cậy 95%: 4,4% -41,4%), tương ứng kết quả xem xét tiên lượng ảm đạm của bệnh này sau nhận được vật liệu chịu lửa với gemcitabine, mặc dù tương đối nhỏ cỡ mẫu. 

Tuy nhiên, trong khi những phát hiện trên thực sự rất hứa hẹn, thì khả dụng sinh học thấp của curcumin vẫn ảnh hưởng đến lâm sàng ứng dụng. Một số nghiên cứu đã trích dẫn máu cực thấp nồng độ curcumin (Bảng 1), chỉ ra rằng curcumin sinh khả dụng cần phải được cải thiện để phát huy lợi ích trị liệu đáng kể. 

II) Các thử nghiệm lâm sàng mới sử dụng THERACURMIN ®

Ở Nhật Bản và nước ngoài, những nỗ lực hiện đang được thực hiện để cải thiện khả dụng sinh học của curcumin bằng cách phát triển các công thức mới bằng cách sử dụng các hệ thống phân phối thuốc khác nhau (liposome, hạt nano và phospholipids) cũng như các dẫn xuất có hoạt tính cao hơn. Trong một nghiên cứu dược động học, nồng độ tối đa trong máu (Cmax) ở 6 tình nguyện viên khỏe mạnh sau khi uống THERACURMIN® với liều 150 mg là 189 ± 48 ng / mL (trung bình sai số chuẩn), cao hơn so với quan sát với curcumin thông thường ở một liều hàng ngày 8 g. 6 đối tượng tương tự cũng nhận được THERACURMIN® với liều 210 mg sau khoảng thời gian 2 tuần, dẫn đến Cmax là 275 ± 67 ng / Ml. Những kết quả này chứng minh khả năng sinh khả dụng của THERACURMIN® được cải thiện rõ rệt so với curcumin và nồng độ curcumin trong máu phụ thuộc vào liều lên tới 210 mg ở người 3).

Trước những phát hiện này, THERACURMIN® dự kiến ​​sẽ mang lại hiệu quả đáng tin cậy hơn với nồng độ curcumin trong máu cao hơn và một thử nghiệm lâm sàng mới sử dụng THERACURMIN® hiện đang được tiến hành để kiểm tra hiệu quả của nó ở bệnh nhân ung thư.

5. Hiệu quả của việc tập thể dục và tác dụng tiềm năng của curcumin đối với xơ vữa động mạch

William Osler đã từng tuyên bố, một người đàn ông cũng già như động mạch của anh ấy. Theo đó, độ xơ vữa của các động mạch trung tâm như động mạch chủ (độ cứng động mạch) tăng theo tuổi và là một độc lập yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch. Trong quá khứ, ít đã chú ý đến những tác động tiềm tàng của việc tập thể dục theo thói quen và thói quen ăn uống trên độ xơ vữa động mạch. Theo truyền thống, xơ vữa động mạch được coi là không thể phục hồi hiện tượng lão hóa. Tuy nhiên, kể từ khi phát hiện ra liên kết giữa tập thể dục nhịp điệu thường xuyên và giảm xơ vữa động mạch, tăng trọng tâm đã được đặt vào tầm quan trọng tập thể dục trong giảm độ xơ vữa động mạch. Tương tự mối quan hệ đã được xác định giữa chế độ ăn uống và xơ vữa động mạch. Trong phần này, chúng tôi xem xét mối quan hệ giữa tập thể dục và ăn kiêng với xơ vữa động mạch, cũng như chạm vào những phát hiện mới nhất liên quan đến mối quan hệ giữa xơ vữa động mạch và curcumin nói riêng.         

I) Tập thể dục và xơ vữa động mạch

Xơ vữa động mạch là một yếu tố nguy cơ cho tim mạch và bệnh mạch máu não tăng theo tuổi. Chống lại những rủi ro này, tăng hoạt động thể chất và tập thể dục theo thói quen trong cuộc sống hàng ngày có thể giúp ngăn ngừa hoặc ức chế độ xơ vữa này, do đó làm chậm sự phát triển của xơ vữa động mạch bằng cách giảm sản xuất hoặc độ nhạy cảm với endothelin-1 của tim mạch và mạch máu não bệnh ở người trung niên và người cao tuổi. Thật vậy, xơ vữa động mạch đã được chứng minh là thấp hơn  ở tuổi trung niên trở lên những người tập thể dục thường xuyên như chạy bộ, đi bộ, hoặc đi xe đạp hơn ở những người không ³²⁾. Những phát hiện tương tự đã được tìm thấy ở những người có mức độ hoạt động thể chất cao trong cuộc sống hàng ngày của họ ³³⁾ hoặc ở những người có tỉ lệ tương đối ngắn chế độ tập thể dục aerobic hạn (trên 2 đến 3 tháng) ^32,34,35), tất cả các phát hiện hỗ trợ quan niệm rằng tập thể dục nhịp điệu theo thói quen làm giảm độ xơ vữa động mạch. Hơn nữa, những phát hiện này không chỉ giới hạn ở những người trung niên, chỉ vì phù hợp với thói quen tập thể dục nhịp điệu do giảm độ xơ vữa động mạch cũng được ghi nhận ở cả người trẻ và người già cũng như ở người béo phì ^32,34-37).

Về cơ chế cho những tác dụng này, trước đây chúng tôi đã báo cáo về sự tham gia của endothelin-1, được sản xuất bởi các tế bào nội mô mạch máu và có tác dụng co mạch và tác dụng kích thích đối với sự tăng sinh cơ trơn mạch máu ³⁸⁾. Ở những người trung niên và lớn tuổi được điều trị tập thể dục trong 3 tháng, sử dụng thuốc đối kháng thụ thể endothelin cấp tính làm giảm độ xơ vữa động mạch trước khi tập thể dục nhưng không có tác dụng đối với độ xơ vữa sau khi tập thể dục, khi có cả nồng độ endothelin-1.

II) Ăn kiêng và xơ vữa động mạch

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng không chỉ tập thể dục theo thói quen mà cả thói quen ăn uống cũng có thể làm giảm độ xơ vữa động mạch. Trong một nghiên cứu ở những người béo phì, cải thiện chế độ ăn kiêng với việc hạn chế calo trong 3 tháng dẫn đến giảm cân trung bình khoảng 8 kg cũng như giảm độ xơ vữa động mạch ³⁹⁾. Ngoài ra, nhiều nghiên cứu đã báo cáo chế độ ăn uống nhất định có thể ảnh hưởng đến độ xơ vữa động mạch ⁴⁰⁾. Ví dụ, một người đã chứng minh rằng lượng muối ảnh hưởng đáng kể đến độ xơ vữa động mạch cũng như huyết áp ^41,42) . Một nghiên cứu cắt ngang cho thấy rằng việc giảm lượng muối ăn vào không chỉ làm giảm huyết áp mà còn làm xơ vữa động mạch, không phụ thuộc vào huyết áp ⁴¹⁾. Trong một nghiên cứu dài hạn ở phụ nữ mãn kinh bị tăng huyết áp, độ xơ vữa động mạch đã giảm sau 3 tháng với chế độ ăn ít muối ⁴²⁾. Thật thú vị, sự giảm độ xơ vữa đã rõ rệt hơn sau khi thay đổi chế độ ăn uống so với việc đạt được với tập thể dục theo thói quen ⁴²⁾. Bên cạnh việc giảm muối, tiêu thụ cá cũng đã được báo cáo để giúp giảm độ xơ vữa động mạch, vì tăng tiêu thụ có liên quan đến giảm độ xơ vữa động mạch ⁴³⁾, cho thấy rằng các axit béo không bão hòa trong dầu cá, có nhiều trong cá da xanh như cá thu, cá thu và cá mòi, có thể liên quan đến việc giảm độ xơ vữa động mạch. Ngoài ra, một số nghiên cứu đã cho thấy sự giảm độ xơ vữa động mạch do isoflavone trong đậu nành, bột ớt cay, vitamin chống oxy hóa (vitamin C và vitamin E), bột tỏi và lactotripeptide có nguồn gốc từ sữa.

III) Curcumin và xơ vữa động mạch

Gần đây chúng tôi đã đánh giá tác động của việc sử dụng curcumin liên tục lên độ xơ vữa động mạch. Ở phụ nữ trung niên và cao tuổi sau mãn kinh, độ xơ vữa động mạch giảm sau khi sử dụng THERACURMIN® trong khoảng thời gian hai tháng (dữ liệu chưa được công bố), với hiệu quả gần như đạt được khi tập aerobic trong cùng thời gian. Những phát hiện này cho thấy chất curcumin có thể là một liệu pháp thay thế để giảm độ xơ vữa động mạch ở những bệnh nhân không thể hoặc sẽ không tiếp tục tập thể dục. Chúng tôi cũng đã đánh giá hiệu quả của việc kết hợp tập thể dục nhịp điệu theo thói quen và THERACURMIN® đối với độ xơ vữa động mạch, thấy rằng độ xơ vữa động mạch giảm rõ rệt hơn khi điều trị kết hợp so với chỉ dùng một mình (dữ liệu chưa được công bố).

IV) Cải thiện độ xơ vữa động mạch

Chúng tôi đã chứng minh rằng độ xơ vữa động mạch bị giảm bởi curcumin (Theracurmin) (Hình 5). Hơn nữa, chúng tôi đề nghị rằng tối đa hóa tác dụng của curcumin chống lại độ xơ vữa động mạch có thể đạt được tốt nhất bằng cách kết hợp thói quen tập thể dục và thói quen ăn uống. Sự kết hợp giữa tập thể dục và chế độ ăn uống với curcumin có thể là một liệu pháp phi dược lý có hiệu quả rõ rệt.

Hình 5. Curcumin cải thiện độ xơ vữa nhân tạo

6. Kết luận

Nhật Bản xã hội già hóa nhanh chóng đang trải qua nhu cầu xã hội tăng lên cho tuổi thọ khỏe mạnh. Đáp ứng nhu cầu này thông qua việc phát triển các chất có nguồn gốc thực phẩm chức năng cao và hạt dược liệu từ thực phẩm sẽ đòi hỏi phải kết hợp hữu cơ giữa dinh dưỡng, dược phẩm và khoa học y tế bằng các phương pháp và công nghệ mới. Các nghiên cứu cho đến nay đã đánh giá sự tương tác giữa các sản phẩm dược phẩm và thực phẩm hoặc sự an toàn của chúng trên một cá nhân hơn là cơ sở toàn diện. Như đã xem xét trong bài viết này, nhiều nghiên cứu từ các nghiên cứu cơ bản đến nghiên cứu lâm sàng đã được tiến hành trên curcumin và các ứng dụng lâm sàng của nó trong điều trị các bệnh khác nhau. Với phạm vi tác dụng của nó, một mình curcumin có thể hữu ích trong việc điều trị và ngăn ngừa một số bệnh, nhưng việc thiết lập đầy đủ tiềm năng của nó sẽ cần các nghiên cứu sâu hơn và ứng dụng lâm sàng.

                                                           - Dược Sĩ Sơn Điền Trung (Tổng hợp và dịch từ công trình nghiên cứu của Nhật Bản) -